Max-Planck-Gesellscha= ft - Presseinformation

B 49 / C 35 / = 2004=20 (122)

9. September=20 2004

Biologische Uhren - robust und = sensibel zugleich

Erkenntnisse =C3=BCber die Steuerung = des biologischen=20 Tagesrhythmus k=C3=B6nnen zu besserem Verst=C3=A4ndnis = menschlicher Krankheiten=20 f=C3=BChren, berichtet deutsch-amerikanisches Forscherteam

Unsere biologische Uhr, der zirkadiane Rhythmus, wird = beim=20 Reisen =C3=BCber mehrere Zeitzonen hinweg durcheinander gebracht, = aber der=20 K=C3=B6rper gew=C3=B6hnt sich sehr schnell an den neuen = Tag-Nacht-Rhythmus. Anhand=20 der biologischen Uhr der Fruchtfliege gelang es jetzt = Wissenschaftlern des=20 Max-Planck-Instituts f=C3=BCr Dynamik komplexer technischer = Systeme in=20 Magdeburg und des Institute for Collaborative Biotechnologies der=20 University of California in Santa Barbara/USA, mit Hilfe von=20 Computermodellen die Ursachen f=C3=BCr das Zusammenspiel zwischen = Robustheit=20 und Sensitivit=C3=A4t der inneren Uhr genauer zu identifizieren. = Diese Studien=20 k=C3=B6nnen zu einem vertieften Verst=C3=A4ndnis des "Jet Lag" = sowie menschlicher=20 Krankheiten beitragen, sie erlauben aber auch generellere = Einblicke in den=20 "Sinn" der Komplexit=C3=A4t zellul=C3=A4rer Regelkreise. Ihre = Ergebnisse haben die=20 Wissenschaftler in der aktuellen Ausgabe von Proceedings of the = National=20 Academy of Sciences USA (PNAS, 7. September 2004) = ver=C3=B6ffentlicht.

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Abb.: Die genetischen=20 Regelkreise der biologischen Uhr sind bei der Fruchtfliege analog = zu denen=20 beim Menschen aufgebaut: Sie bestehen aus zwei = R=C3=BCckkopplungsschleifen, die=20 =C3=A4hnlich wie Thermostate funktionieren und konkret die = Produkte der Gene=20 "per" und tim" regeln: Steigt die Konzentration eines Genprodukts = =C3=BCber dem=20 Sollwert, wird die Produktion des entsprechenden Proteins = ausgeschaltet,=20 und umgekehrt.

Bild: Max-Planck-Institut f=C3=BCr Dynamik = komplexer technischer=20 Systeme

Die biologische Uhr im Menschen wie = auch in=20 einfacheren Organismen dient dazu, das Verhalten an den = Tag-Nacht-Rhythmus=20 anpassen zu k=C3=B6nnen. Alltagserfahrungen wie neuere Studien mit = Computermodellen der internen Uhr zeigen, dass diese sich = h=C3=A4ufig robust=20 verh=C3=A4lt, also nicht leicht gest=C3=B6rt werden kann. Dabei = besteht auf=20 molekularer Ebene die Herausforderung an das Design der Uhr darin, = zuverl=C3=A4ssig ein komplexes dynamisches Verhalten = (Oszillationen der=20 Konzentrationen von Genprodukten) zu erzeugen, das zudem durch = Licht mit=20 der Au=C3=9Fenwelt synchronisiert werden kann, um beispielsweise = die=20 Periodenl=C3=A4nge der Uhr an die jahreszeitlich unterschiedliche = Tagesdauer=20 anzupassen.

F=C3=BCr Studien des zirkadianen Rhythmen = nutzen=20 Wissenschaftler h=C3=A4ufig die Fruchtfliege, da die zugrunde = liegenden=20 genetischen Regelkreise analog zu denen beim Menschen aufgebaut = sind. Im=20 Kern bestehen diese aus zwei negativen R=C3=BCckkopplungsschleifen = (siehe=20 Abb.), die =C3=A4hnlich wie Thermostate funktionieren: Liegt die = Konzentration=20 eines Genprodukts (Temperatur) =C3=BCber dem Sollwert, wird die = Produktion des=20 entsprechenden Proteins (die Heizung) ausgeschaltet, und = umgekehrt. In der=20 zirkadianen Uhr f=C3=BChrt die Zeitverz=C3=B6gerung zwischen der = Aktivierung der=20 Gene "per" und "tim" und dem Auftauchen der Proteine Per und Tim = zu den=20 beobachteten Oszillationen. Doch es ist weitgehend ungekl=C3=A4rt, = warum die=20 Uhr eigentlich =C3=BCber zwei parallele Regelkreise verf=C3=BCgt. = Denn im Prinzip=20 w=C3=BCrde ein einziger Regelkreis f=C3=BCr die Generierung eines = Rhythmus=20 ausreichen; die "unn=C3=B6tige" Komplexit=C3=A4t der Uhr ist = demnach=20 erkl=C3=A4rungsbed=C3=BCrftig.

Ausgangspunkt des aktuellen = Forschungsprojekts=20 zwischen Wissenschaftlern aus Santa Barbara und Magdeburg war nun = die=20 Hypothese, dass die komplizierte Architektur der Regelkreise = f=C3=BCr die=20 Robustheit des Systems notwendig ist. Um dies zu = =C3=BCberpr=C3=BCfen, untersuchten=20 sie mit systemwissenschaftlichen Methoden anhand von = Computermodellen, wie=20 st=C3=B6ranf=C3=A4llig alternative Architekturen der zirkadianen = Uhr entweder mit=20 einer oder zwei R=C3=BCckkopplungsschleifen sind. Dabei stellten = die=20 Wissenschaftler fest, dass im Wesentlichen die = Netzwerkarchitekturen -=20 weitgehend unabh=C3=A4ngig davon, wie das Verhalten der = modellierten=20 Regelkreise aussah - die Stellen bestimmte, an denen die Modelle=20 empfindlich bzw. robust auf St=C3=B6rungen reagierten. Dies = erlaubte zum=20 Beispiel Vorhersagen =C3=BCber bestimmte Klassen von sensitiven=20 Regulationsmechanismen, die auch bei menschlichen Krankheiten mit=20 Rhythmusst=C3=B6rungen eine besondere Rolle spielen. Die = vergleichende=20 Untersuchung der Modelle zeigte anschlie=C3=9Fend, dass die = Komplexit=C3=A4t der=20 "realen" zirkadianen Uhr nicht einfach mit Robustheit = gegen=C3=BCber allen=20 m=C3=B6glichen St=C3=B6rungen begr=C3=BCndet werden kann. Vielmehr = scheinen die zwei=20 verschalteten Regelkreise die Pr=C3=A4zision und Einstellbarkeit = der Uhr bei=20 "normalen" St=C3=B6rungen individueller Regulationsmechanismen zu = f=C3=B6rdern,=20 wohingegen eine komplexere Struktur die Anf=C3=A4lligkeit = gegen=C3=BCber seltenen=20 (komplizierten) St=C3=B6rungen erh=C3=B6ht.

Die = Wissenschaftler fanden zudem=20 Hinweise darauf, dass biologische Zellen das in der Technik = h=C3=A4ufig=20 verwendete Prinzip der hierarchischen Regelungsstruktur benutzen, = um einen=20 optimalen Kompromiss zwischen Robustheit und (unvermeidbarer) = Sensitivit=C3=A4t=20 zu erreichen. Dabei werden die Sensitivit=C3=A4ten an einer = zentralen Stelle=20 konzentriert, wodurch die individuellen Funktionen robuster = werden, aber=20 bei gezielten Attacken auf die wenigen zentralen Komponenten eine=20 Katastrophe eintritt. In der Technik wird dieses Prinzip zum = Beispiel f=C3=BCr=20 das Design von Kampfflugzeugen verwendet, bei denen die = sensibelsten=20 elektronischen Komponenten direkt unter dem Pilotensitz = installiert sind,=20 anstelle =C3=BCber das gesamte Flugzeug verteilt zu werden. = F=C3=BCr die zirkadiane=20 Uhr zeigten die jetzt publizierten Untersuchungen, dass die = komplexe=20 Struktur der "realen" Uhr sich genau dieses Prinzip zu Nutze = macht, um=20 ihre Robustheit insgesamt zu erh=C3=B6hen. Eine leicht = unterschiedliche=20 Struktur des Regelkreises k=C3=B6nnte allerdings die = Sensitivit=C3=A4t unter=20 bestimmten Bedingungen verringern, so dass die beteiligten = Wissenschaftler=20 weitergehende Untersuchungen unter "lebensnaheren" Bedingungen=20 planen.

Generell k=C3=B6nnen die in Kooperation zwischen = Magdeburg und=20 Santa Barbara erzielten Ergebnisse zu einem tieferen = Verst=C3=A4ndnis der=20 Komplexit=C3=A4t lebender Zellen verhelfen. Die neuen Erkenntnisse = k=C3=B6nnen zudem=20 f=C3=BCr die Untersuchung und Beeinflussung biologischer Rhythmen = genutzt=20 werden, da diese z.B. die Identifikation viel versprechender Ziele = f=C3=BCr=20 neuartige Medikamente erlauben, auch unabh=C3=A4ngig von kleineren = Variationen=20 zwischen den zu behandelnden Individuen.

[AT]

Originalver=C3=B6ffentlichung:

J=C3=B6rg Stelling, Ernst Dieter Gilles and Francis J.=20 Doyle
Robustness properties of circadian = clock=20 architectures
PNAS, September 7, = 2004, vol.=20 101, no. 36, 13210-13215, published online before print August 30, = 2004,=20 10.1073/pnas.0401463101

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